دیفن هیدرامین اثر خواب‌آلودگی ناشی از داروهای زیر را تشدید می‌کند:
داروهای ضد اضطراب کلاس بنزودیازپین مانند دیازپام، لورازپام، کلونازپام و آلپرازولام
داروهای ضد درد و مشتقات آن مانند اکسی کودون و استامینوفن (پرکوکت)، هیدروکودون و استامینوفن (ویکودین) گایافنازین و هیدرومورفین (دیلائودید)، کدئین، پروپوکسی‌فن
داروهای ضدافسردگی سه حلقه‌ای مانند آمی‌تریپتیلین، ایمی‌پرامین، دزیپرامین
برخی داروهای ضد فشار خون مانند کلونیدین و پروپرانولول
این دارو اثر خشک‌کنندگی داروهای آنتی‌کولینرژیک مانند دی‌سیکلومین و پرومتازین را تشدید می‌کند.
دیفن هیدرامین با شل کننده‌های عضلانی مانند کاریسوپرودول، سیکلوبنزاپرین یا آنتی‌هیستامین‌های دیگر مانند ستیریزین، کلرفنیرامین تداخل دارد.
داروهای ضد اضطراب کلاس بنزودیازپین مانند دیازپام، لورازپام، کلونازپام و آلپرازولام
داروهای ضد درد و مشتقات آن مانند اکسی کودون و استامینوفن (پرکوکت)، هیدروکودون و استامینوفن (ویکودین) گایافنازین و هیدرومورفین (دیلائودید)، کدئین، پروپوکسی‌فن
داروهای ضدافسردگی سه حلقه‌ای مانند آمی‌تریپتیلین، ایمی‌پرامین، دزیپرامین
برخی داروهای ضد فشار خون مانند کلونیدین و پروپرانولول
این دارو اثر خشک‌کنندگی داروهای آنتی‌کولینرژیک مانند دی‌سیکلومین و پرومتازین را تشدید می‌کند.
دیفن هیدرامین با شل کننده‌های عضلانی مانند کاریسوپرودول، سیکلوبنزاپرین یا آنتی‌هیستامین‌های دیگر مانند ستیریزین، کلرفنیرامین تداخل دارد.
